Utvid/innskrenk

Legemidler ved sjeldne tilstander

Orphan drugs er legemidler spesielt utviklet for behandling av alvorlige, sjeldne sykdommer. Det er utviklet egne felles retningslinjer i Europa og flere andre land med den hensikt å stimulere til utvikling av legemidler til tross for den økonomiske ulempe det er å utvikle midler til svært små pasientgrupper.

Effektstudier av legemidler ved sjeldne diagnoser er spesielt krevende og internasjonalt samarbeid er nødvendig. Det mangler ofte detaljert kunnskap om sykdommens naturlige forløp. Pasienter er i forskjellige stadier av sykdomsprosessen noe som vanskeliggjør design, og det er krevende å finne gode, objektive endepunkter for studiene.

Nye midler blir i større grad rettet direkte mot det genetiske avvik som kjennetegner diagnosen eller undergrupper av denne (persontilpasset medisin). Behandlingen blir følgelig effektiv kun for denne lille gruppen av pasienter. Dette er et område med stort fokus i Norge og internasjonalt, og nye behandlingsmuligheter forventes å komme fortløpende. Overvåkning av bivirkninger og langtidseffekter er krevende og bør utføres systematisk og sentralisert. Det anbefales å ta kontakt med NKSD eller annet aktuelt kompetansemiljø for oppdatert kunnskap om konkrete behandlingsmuligheter.

Legemidler ved sjeldne tilstander kan deles inn i årsaksrettet og symptomrettet behandling:

Årsaksrettet behandling

Medikamenter som virker på gennivå og genproduktnivå.

På gennivå

  • Genterapi. Defineres som overføring av nytt genetisk materiale til et individs celler for å oppnå behandlingseffekt (Store Norske Leksikon). Den første godkjente genterapibehandlingen rettet mot en sjelden form for blodkreft ble godkjent av FDA i USA i august 2017: (https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm). En rekke kliniske forsøk er i gang.

  • Eksonoverhopping (exon skipping). Unngår avlesningen av den del av genet som har mutasjon. Dette kan bidra til at genproduktet (proteinet) blir mer funksjonelt. Eks: Ved Duchenne muskeldystrofi som er forårsaket av en nonsense-mutasjon i ekson 51 av dystrofin-genet, hindrer et prematurt stoppkodon at dystrofin-protein dannes. EXONDYS 51™ (eteplirsen) virker slik at det muterte eksonet «hoppes over» og ekskluderes fra mRNA i spleiseprosessen, med det resultat at det produseres et funksjonelt, men forkortet dystrofin-protein. Medikamentet er ikke godkjent i Norge (per januar 2018).

  • Stoppkodon gjennomlesing (stop codon readthrough). I behandling basert på stoppkodon gjennomlesing benyttes medikamenter som undertrykker premature stoppkodoner som skyldes nonsense-mutasjon i DNA. Eks: Ataluren (Translarna) er godkjent for bruk ved Duchenne muskeldystrofi hos pasienter over 5 år med gangfunksjon og nonsense-mutasjon. Medikamentet muliggjør gjennomlesing av det premature stoppkodonet slik at fullengde dystrofin-protein dannes. Medikamentet gis per os.

  • Antisense-oligonukleotider (ASOs) er små molekyler som kan binde seg til RNA og endre måten RNA prosesseres, enten ved endret translasjon eller ved å påvirke hvordan eksonene settes sammen (mRNA-spleising). Eks: Nusinersen (SPINRAZA®) til behandling ved spinal muskelatrofi (SMA). SMA skyldes «loss-of-function»-mutasjoner i SMN1-genet som koder for SMN-proteinet. Fra det relaterte genet SMN2 produseres små mengder SMN-protein hvorav 90 % er forkortet og subfunksjonelt grunnet et svakt spleisesete og eksklusjon av ekson 7 fra mRNA. Nusinersen ASO binder til SMN2-genet og tillater at ekson 7 spleises inn og fører til økt produksjon av funksjonelt, fullengde SMN-protein fra SMN2-genet. Medikamentet gis intratekalt.

Genproduktmodulatorer

  • Chaperonterapi – substratreduksjonsterapi (SRT): Chaperoner er proteiner som bidrar til stabilitet og struktur hos større proteiner. Chaperoner utviklet for og brukt i terapi utnytter dette ved at de små molekylene selektivt binder seg til og stabiliserer mutante enzymer, øker den intracellulære konsentrasjonen og gjør dem mer funksjonelle. Siden chaperoner er små, kan de krysse blod-/hjernebarrieren. De kan gis per os. Miglustat (Zavesca) er godkjent for bruk ved Gaucher og Niemann-Pick sykdom type C. Eliglustat (Cerdelga®) er godkjent ved Gaucher sykdom. Miglustat forsøkes også ved andre lysosmale avleiringssykdommer som MPS III, Tay Sach og Sandhoff.

  • Enzymerstatningsterapi (ERT) er i bruk ved en rekke lysosomale avleiringssykdommer som Gaucher, Fabrys sykdom, Mucopolysaccaridose type I, II, IV, VI og Pompes sykdom. Rekombinant humant enzym gitt intravenøst passerer ikke blod-hjernebarrieren og virker best på godt sirkulerte organer, mindre godt på bensubstans, brusk, klaffeapparat og hornhinne.

  • Proteinforsterkende behandling: Ved cystisk fibrose (CF) er det utviklet selektive modulerende substanser. Korrektorer virker direkte på den cellulære prosessering og transport av CFTR-proteinet ved visse kjente mutasjoner. Det fører til økt mengde av protein i celleoverflaten. Eksempel er lumacaftor. Potensiatorer øker det mutante CFTR proteinets funksjon (evne til klortransport). Eksempel er ivakaftor (Kalydeco). Det er utviklet kombinasjoner av korrektorer og potensiatorer – eksempel er ivakaftor/lumakaftor (Orkambi). Amplifiers bedrer CFTR translasjonen og kan gi bedret effekt av korrektorer og potensiatorer PTI-428 under klinisk prøvning). Medikamentene gis per os og behandlingen er antatt livslang dersom effekt. Migalastat (Galafold) mot Fabrys sykdom er enzymstabiliserende behandling der medikamentet fester seg til alfa-galaktosidase A og stabiliserer enzymet slik at det kan transporteres ut av cellene og være virksomt.

Symptomrettet behandling

  • Godkjente legemidler med effekt på cellulære signalveier:

    • Duchenne muskeldystrofi: Idebenone (Raxone "Santhera"®) er en syntetisk Coenzym Q10 analog som har dokumentert effekt på tap av respirasjonsfunksjon hos pasienter med Duchenne som ikke bruker steroider. Godkjent behandling også for LHON (Lebers Hereditære Opticus Nevropati), en mitokondriesykdom.

    • Ureacyklus defekter som presenterer seg i nyfødtperioden: Natriumfenylbutyrat (Ammonaps) for å redusere forhøyede plasmakonsentrasjoner av ammoniakk og glutamin. (www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf)

  • Medikamenter godkjent for andre indikasjoner, som også benyttes symptomrettet ved sjeldne diagnoser:

    • Spinal muskelatrofi SMA: Salbutamol (Ventoline) brukes ved SMA fordi medikamentet øker muskelstyrken noe.

    • Cystisk fibrose (CF): Et bredt utvalg av per orale og intravenøse antibiotika utgjør en svært viktig del av behandlingen. Hvilken type antibiotikum avgjøres av oppvekst i ekspektorat.

    • Mitokondriesykdommer: Behandling med næringstilskudd som coenzym Q-109, kreatin, l-karnitin, L-arginin, riboflavin (vit B2) anbefales av noen, men evidens på effekt mangler.

    • Sjeldne bensykdommer med nedsatt bentetthet (eks. Osteogenesis imperfecta): Behandling med bisfosfonater benyttes både hos barn og voksne ved gjentatte brudd, betydelige skjelettsmerter og nedsatt bentetthet. Det er utarbeidet en egen behandlingsprotokoll.

Legemidler ved sjeldne tilstander